Kalıtsal Kanserler Derneği

Hala birçok solid tümör hastası için erken kanser teşhisi, bir hayal gibi görünüyor. Çünkü etkili ve onaylanmış tarama programları sadece meme, rahim ağzı, prostat ve kolorektal kanserler gibi belirli türler için yüksek risk altındaki bireylerde mevcut. Ancak, mevcut tarama testlerine uyum düşüktür, bazı durumlarda girişimsel prosedürler gerektirir ve/veya maliyetler nedeniyle erişilebilir değildir.

Yeni teknolojiler, özellikle likit biyopsi gibi, bu manzarayı değiştirebilir. Bu yöntem, minimal invaziv bir yaklaşım sunarak kanser genotipleme sürecini daha etkili ve erişilebilir hâle getiriyor. Bu yazı, cfDNA-omik yaklaşımlarının gelişmekte olan dünyasını detaylı bir şekilde ele alıyor. Bu teknolojinin erken kanser teşhisinde nasıl bir devrim yaratabileceğini ve toplum sağlığı için neden bu kadar önemli olduğunu vurguluyor.

cfDNA-omiksin Yeni Dünyası

"Omik" yaklaşım, biyolojik sistemlerin geniş çaplı ve bütünsel bir analizini ifade eder. Bu terim genellikle genetik materyalin (genom), RNA moleküllerinin (transkriptom), proteinlerin (proteom) ve metabolitlerin (metabolom) geniş çaplı analizleri için kullanılır. "Omik" yaklaşımlar, biyolojik sistemlerin daha geniş bir perspektiften anlaşılmasını sağlar, çünkü bu yaklaşımlar bir hücre, doku veya organizmanın bütün bileşenlerini aynı anda inceleyebilir.

Özellikle "cfDNA-omik" terimi, hücre dışı DNA'nın (cfDNA) geniş çaplı bir analizini ifade eder. Bu, cfDNA'nın farklı yönlerini (örneğin, mutasyonlar, metilasyon desenleri, fragmentasyon profilleri vb.) kapsamlı bir şekilde inceleyen bir yaklaşımdır. Bu tür bir analiz, kanser gibi hastalıkların erken tespiti için potansiyel olarak çok değerli bilgiler sunabilir.

Kanserde Likit Biyopsi Çağı

Likit biyopsi, solid tümörlerde kanser genotipleme için minimal girişimsel bir yöntem olarak yakın zamanda klinik pratiğe girmiştir. Likit biyopsi, kanserli hücrelerin vücutta serbestçe dolaşan genetik materyalini, özellikle hücre-dışı DNA'yı (cfDNA) analiz ederek kanser teşhisi koymaya olanak tanır.

cfDNA, hücrelerin ölümü sırasında serbest bırakılan ve kan dolaşımına karışan küçük DNA parçacıklarıdır. Bu DNA parçacıkları, kanserli hücrelerin genetik ve moleküler özelliklerini taşırlar, bu da onları kanser teşhisinde değerli bir hedef haline getirir.

Likit biyopsi yöntemi, başlangıçta veya hedefe yönelik terapilere karşı kazanılmış direnç sonrasında uygulanabilir. Bu, likit biyopsinin, kanserin erken aşamalarında bile potansiyel olarak tespit edilebileceği ve tedavi sürecindeki değişikliklerin izlenebileceği anlamına gelir. Bu yöntem, hastalar için daha az invaziv ve daha hızlı bir teşhis süreci sunar. Aynı zamanda doktorların hastalığın gelişimini ve tedaviye yanıtı daha yakından izlemelerine olanak tanır.

Likit biyopsi, vücudun sıvı bileşenlerinden izole edilebilen ve analiz edilebilen bir dizi bileşeni kapsar, bunlar arasında sadece cfDNA değil, aynı zamanda dolaşımdaki tümör hücreleri, tümör ilişkili trombositler, mikroRNA'lar, hücre dışı RNA, tümör türevli metabolitler ve ekstraselüler veziküller de bulunur.

Bunlar arasında, cfDNA, erken kanser tespiti için en yaygın kullanılan ve en kapsamlı şekilde incelenen bileşendir. Ancak, bu biyomarkerın kullanımı, özellikle erken evre tümörlerde, mevcut cfDNA analizi teknolojilerinin tespit edebilme sınırlarının çok altında bir tümör fraksiyonu olduğu durumlarda, çok düşük miktarlarda tümör türevli DNA'yı yakalamakta yaşanan teknik ve biyolojik sınırlamalar nedeniyle engellenmiştir.

Bugüne kadar, erken kanser tespiti için cfDNA (hücre-dışı DNA) analizini kullanarak potansiyel bir biyomarker olarak incelemek üzere iki farklı strateji benimsenmiştir. Bu stratejiler, tümörün özelliklerine dayalı bir yaklaşıma veya Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP) adı verilen bir fenomen aracılığıyla tümör mutasyon profilini önceden belirleme ihtiyacına dayanır.

CHIP, bazı bireylerde görülen, kanserle ilişkili olmayan ancak zamanla kansere dönüşebilecek olan genetik değişiklikleri tanımlar. Bu yaklaşımların her biri, CHIP mutasyonlarını ayırt etmek ve filtrelemek için farklı teknik çözümler kullanır; örneğin eşzamanlı lökosit DNA analizi yöntemi. Bu yöntem, potansiyel olarak patojenik/zararlı mutasyonları tespit etmek ve erken kanser belirtilerini saptamak için kullanılır.

Bu sınırlamaların bazılarını aşmak için, dolaşımdaki tümör DNA'sının iki özgül özelliğini kullanarak erken kanser tespiti için iki umut verici yaklaşım tanımlanmıştır:

DNA fragment uzunluğu (fragmentomik)
Metilasyon desenleri (metilomik)

Fragmentomik Yaklaşım - DELFI Modeli

Bu yaklaşım, kanser hastalarının sağlıklı bireylere göre değişik fragmentasyon profillerine sahip olduğu fikrine dayanmaktadır. “Erken müdahale için DNA fragmentlerinin değerlendirilmesi” (DELFI, DNA Evaluation of Fragments for Early Interception) adında bir makine öğrenimi modeli geliştirilmiştir. Bu model, genoma genel bakış kopya sayısı profillerini, dizi motiflerini ve kanserli hastalar ile sağlıklı bireyler arasındaki fragmentasyon profillerini belirlemek üzere tüm genom dizilemesi (WGS) ile incelenen cfDNA'daki birçok anormalliği tespit edebilir.

İlk aşamadaki sonuçlar, DELFI modelinin, incelenen yedi farklı kanser türünde, kanseri %57 ile %99 arasında bir hassasiyetle tespit edebildiğini gösteriyor. Bu model, aynı zamanda kanserin hangi dokudan kaynaklandığını (%75 olasılıkla) belirleyebiliyor. DELFI yöntemi, cfDNA'daki mutasyonların tespiti ile birleştirildiğinde, hassasiyet oranı, %98 doğruluk oranıyla birlikte %91'e çıkıyor.

LUCAS olarak isimlendirilen bu çalışmaya ait bulgular, 385 sağlıklı birey ve 46 akciğer kanseri hasta bireylerden elde edilmiştir.

Ek olarak karsinoembriyonik antijen (CEA) seviyeleri, yaş, sigara kullanımı geçmişi ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) varlığı gibi faktörlerin bir araya getirildiği bir başka DELFI modeli (DELFI multi) de geliştirilmiştir. Bu model, düşük dozlu bilgisayarlı tomografi (LDCT) kullanılarak yapılan gereksiz test ve prosedürleri %52 oranında azaltabilir. Aynı zamanda %94'lük bir tespit hassasiyeti sağlar. Bu hassasiyet, kanserin evresine bağlı olarak değişiklik gösterir:

Evre I için %87
Evre II için %100
Evre III için %97
Evre IV için %96

Şu anda, erken akciğer kanseri tespiti amacıyla LUCAS ve DELFI-Lung adlı iki büyük çalışma yürütülmektedir.

Metilomik Yaklaşım - Metilasyon Desenlerini Kullanarak Kanser Tespiti

Bu yaklaşım, cfDNA tabanlı bir diğer umut verici yaklaşım olan metilasyon desenlerini kullanarak kanser tespiti yapılmasını sağlamaktadır. Dolaşan Hücre Serbest Genom Atlası (CCGA, Circulating Cell-free Genome Atlas) çalışmasında tanımlanmış olan çalışma, Galleri adı verilen çoklu kanser erken tespit (MCED, Multi-Cancer Early Detection) testi olarak ticarileştirilmiştir. Bu test, büyük ölçekli bir klinik çalışmada doğrulanmış ve kanser sınıfları ve evreleri arasında yüksek bir hassasiyet göstermiştir. Ancak, bu testin hassasiyeti, özellikle erken evrelerde, hâlâ geliştirilmesi gerekmektedir. Ayrıca, bu testin spesifisitesi, özellikle CHIP mutasyonlarına bağlı olarak, hâlâ bir sorun oluşturmaktadır. Testin klinik faydası, şu anda büyük prospektif çalışmalarda değerlendirilmektedir.

KanserSEEK: Genomik ve Proteomik Birleşimi

KanserSEEK, genomik ve proteomik verileri birleştiren bir diğer umut verici yaklaşımdır. Bu MCED testi, farklı tümör türleri ve evreler arasında değişen bir hassasiyet ve spesifisite gösterir. Bu testin klinik faydası, şu anda büyük prospektif çalışmalarda değerlendirilmektedir.

Geleceğin Tarama Testleri

Birçok cfDNA-omik yaklaşımı, erken tespit için sıvı biyopsi tabanlı kanser tarama testlerinin klinik faydasını doğrulamak ve göstermek üzere aktif bir değerlendirmede bulunmaktadır. Bu testler, potansiyel olarak tedavi edilebilir kanserler için yeterli hassasiyete henüz ulaşamamış olsalar de mevcut kanser tarama testleri/prosedürleri ile kombinasyon yaklaşımları, bu testlerin hassasiyetini ve spesifisitesini artırabilir. Ayrıca, yeni metodolojiler ve teknolojik gelişmeler, bu alandaki araştırmaların ve gelişmelerin yakından takip edilmesini gerektirir. Bu, toplum sağlığını korumak ve geliştirmek için kritik bir öneme sahiptir, çünkü erken tespit, kanser tedavisinde daha iyi sonuçlar ve daha yüksek hayatta kalma oranları anlamına gelmektedir.

Kaynak: